Thái bình chưa được bao lâu, đất nước chưa xây dựng lại một cách hoàn chỉnh, nhân dân chưa an cư lạc nghiệp xong thì đầu năm Nhâm Dần (năm 42), vua nhà Đông Hán là Hán Quang Vũ sai tên tướng Mã Viện kéo quân sang xâm lược nước ta một lần nữa.

Mã Viện cùng phó tướng Lưu Long tiến đánh hồ Động Đình, nơi đây có Phật Nguyệt chống giữ. Quân của Mã Viện lúc đầu không sao tiến vào được hồ Động Đình, xác chất thành gò. Mã Viện phải xin thêm viện binh tinh nhuệ mới tiến vào được. Nhận thấy các chiến thuyền của mình to lớn hơn quân ta, Mã Viện quyết định hợp quân ở Hợp Phố, nhằm tận dụng đường biển đánh vào quận Giao Chỉ. Tuy nhiên, tại Hợp Phố, Thánh Thiên đã chờ sẵn.

Cùng với trận chiến hồ Động Đình, trận chiến Hợp Phố là trận đánh nổi tiếng trong sử Việt trước đây. Mã Viện phải ba, bốn lần cho toàn quân tiến đánh nhưng đều đại bại, thây chết ngổn ngang. Không chỉ thế, Thánh Thiên còn tiến đánh khiến Mã Viện phải cho quân lui về Mã Giang.

Bị quân ta chặn các ngả đường không tiến được, Mã Viện một lần nữa phải dâng biểu về triều đình xin thêm tướng giỏi và quân tinh nhuệ giúp sức, trong có viết: "Nam bang có nữ tướng Thánh Thiên dụng binh như thần, trí dũng thiên phương, không sao phục được. Xin bệ hạ phái thêm các tướng giỏi và tiếp thêm quân sĩ sang giúp sức".

Vua Hán lập tức cho thêm quân tướng tinh nhuệ sang giúp Mã Viện cùng mật truyền: "Nên dùng mưu mà đánh".

Có thêm quân tinh nhuệ, Mã Viện cũng không dám tiến đánh Thánh Thiên mà chia làm 2 cánh thủy bộ, cánh quân bộ tiến chiếm Thương Ngô rồi cho quân đi ngầm qua Quỷ Môn Quan (Tiên Yên, Quảng Ninh) lẻn xuống vùng Lục Đầu rồi tiến ngược lên Lãng Bạc, cánh quân thủy bí mật xuống các chiến thuyền lớn ở Hợp Phố rồi theo đường biển đến Lãng Bạc. Hai cánh quân thủy bộ của quân Hán hội tại Lãng Bạc (thuộc Tiên Du, Bắc Ninh ngày nay).

Trước thế mạnh của giặc, phòng tuyến Lãng Bạc[6] bị phá vỡ, Hai Bà Trưng đành lui quân về Cấm Khê[7]. Thánh Thiên từ mạn Bắc đem quân xuống cứu viện nhưng không kịp. Nghe tin Hai Bà Trưng đã tự vẫn (tháng 2 năm Quý Mão, 43)[8], Thánh Thiên dẫn quân đóng trên sông Nhật Đức (tức sông Thương). Quân Hán tiến đánh với chiến thuật chia cắt đội hình, quân của Thánh Thiên không thích nghi được nên thất trận phải rút về Ngọc Lâm. Trong một trận giao tranh ác liệt, vì không muốn rơi vào tay giặc, Thánh Thiên đã phóng ngựa xuống sông Nhật Đức ở bến Ngọc (tên chữ là Ngọc Chử, là một bến của con sông nhỏ Đa Mai, nay thuộc địa phận làng Ngọc Lâm ngày nay) tự vẫn để bảo toàn khí tiết.[9]